Исследователи из IISc создали недорогое устройство, изготовленное с помощью 3D-печати. Эта модель предназначена для того, чтобы помочь ученым понять причину снижения эффективности противораковых лекарств в более глубоких частях солидных опухолей.
Одним из методов преодоления этого ограничения является модель «Клетки-в-Геле-в-Бумаге» (CiGiP). В рамках этой модели раковые клетки, заключенные в гель, культивируются на сложенных слоях бумаги.
Тераностика представляет собой метод, который объединяет методы визуализации и целенаправленное лечение рака. Этот термин происходит от слов «терапия» и «диагностика», а его самым ранним примером является использование радиоактивного йода при раке щитовидной железы, начатое еще в 1940-х годах.
Проще говоря, этот подход ищет биологическую особенность, которая присутствует в большом количестве в клетках опухоли. Молекула, способная распознавать эту мишень, связывается с радиоактивным веществом. Это позволяет увидеть с помощью методов визуализации, где именно находится опухоль. Если поражения демонстрируют искомую характеристику, и пациент подходит для лечения, та же самая характеристика может использоваться для доставки радиационного материала непосредственно к ним.
Значительный прогресс за последние годы обусловлен, среди прочего, выявлением новых мишеней и разработкой радиоизотопов, пригодных для терапии. Помимо рака щитовидной железы, тераностика уже применяется при нейроэндокринных опухолях и раке простаты.
Одной из ключевых мишеней является PSMA — белок, который содержится в большем количестве в опухолевых клетках, чем в нормальных тканях. МРТ-исследование (PET) может показать, какие поражения захватывают молекулу, направленную на PSMA, и с какой интенсивностью это происходит. У отобранных пациентов та же мишень может использоваться для доставки лютеция-177, излучающего бета-излучение, в пораженные области заболевания.
Марсело Араужо Кейроз, менеджер по ядерной медицине и тераностике в больнице Einstein Hospital Israelita, объясняет: «Сегодня изображение является неотъемлемой частью лечения. И не обязательно, чтобы при диагностировании рака простаты он экспрессировал PSMA».
Опухоли, классифицированные одинаково, не обязательно имеют одинаковые характеристики. Различия могут возникать даже у одного человека, когда некоторые метастазы содержат больше целевого маркера, чем другие. Помимо определения наличия искомой характеристики в поражении, исследования начинают использоваться для получения информации о том, может ли интенсивность захвата радиофармпрепарата помочь спрогнозировать реакцию на лечение.
Несмотря на то, что тераностика является персонализированным подходом благодаря выбору мишени и пациентов, количество введенного радиоизотопа в некоторых методах лечения остается стандартизированным. Это открытый вопрос. Кейроз задается вопросом: «Достаточно ли четырех циклов для доставки необходимой дозы опухоли у некоторых пациентов? Или другим потребуется восемь циклов, чтобы достичь нужного количества радиации?»
Одним из возможных решений является корректировка дозы в зависимости от фактического количества радиации, поглощенной поражениями и здоровыми тканями каждого человека, что называется дозиметрией. Эта оценка уже проводится в специализированных центрах, особенно за пределами Бразилии. Однако ее применение для определения количества вводимого радиоактивного вещества и числа циклов лечения еще не стало широко распространенной практикой и требует большего количества научных доказательств.
Другое направление исследований направлено на объединение тераностики с другими формами лечения. Среди таких возможностей — сочетание с иммунотерапией и таргетной терапией, а также использование различных типов радиоизотопов в ходе лечения.
Расширение возможностей тераностики является фокусом Центра инноваций в онкологии с акцентом на металлы и тераностику (CancerThera) в Сан-Паулу, финансируемого Fapesp. В течение первых трех лет проекта исследователи изучали более тысячи пациентов с помощью изображений для оценки наличия PSMA в различных опухолях и проверки способности поражений захватывать молекулы, направленные на эту мишень.
Оценки выявили существенные расхождения не только между пациентами с одним и тем же типом рака, но и между разными областями заболевания у одного и того же человека. «Некоторые опухоли демонстрируют большую аффинность, то есть высокий захват маркера, у одних пациентов, а не у других. Эта характеристика также может варьироваться между различными областями опухоли», — утверждает ведущий исследователь и директор-врач онкогематолог Кармино Антониу де Соуза, профессор кафедры медицинских наук Университета штата Капинас (FCM/Unicamp).
Результаты анализируются для понимания того, насколько PSMA можно использовать помимо рака простаты. Соуза поясняет, что, хотя изначально он описывался как маркер, связанный с простатой, PSMA также может быть связан с неоангиогенезом — процессом образования новых кровеносных сосудов — и обнаруживаться в других опухолях.
В больнице Einstein тераностика рассматривается как помощник на всем пути лечения пациента. Марсело Кейроз сообщает: «У нас есть инфраструктура, специально ориентированная на эту область, с оборудованием PET-CT и SPECT-CT последнего поколения, а также различными программными обеспечениями для анализа изображений. В этом процессе мы также начинаем внедрять инструменты искусственного интеллекта».
Одна из вопросов, находящихся в стадии изучения, заключается в том, насколько тераностика может быть использована на более ранних стадиях рака. Как и в разработке других методов лечения, первые исследования обычно включают пациентов с запущенным заболеванием и ограниченными альтернативами. Последующие исследования должны оценивать токсичность, определять ответ и сравнивать новые стратегии с уже используемыми методами лечения.
По мнению профессора Unicamp, применение этого подхода на более ранних стадиях все еще зависит от более глубокого знания биологии опухолей, изображений, связанных с каждым типом рака, различных трассеров и радиофармпрепаратов, которые могут быть использованы. Исследователь также указывает на сотрудничество между бразильскими и международными центрами как на один из путей ускорения этого процесса.
Доступность радиоактивных материалов является одним из препятствий, отмеченных исследователями для расширения тераностики в Бразилии. Часть используемых или изучаемых радиоизотопов необходимо импортировать, что влияет на стоимость и доступность лечения.
Одной из возможностей для снижения внешней зависимости является Бразильский многоцелевой реактор (RMB), запланированный к запуску в 2030 году в сельской местности Сан-Паулу. По словам Марсело Кейроза, эта структура сможет увеличить национальное производство радиоизотопов, таких как лютеций-177, и обеспечить большую безопасность поставок. Он заключает: «Сегодня в Бразилии изотопы импортируются. Этот реактор мог бы дать нам автономию в производстве некоторых радиоактивных изотопов».
Необходимая инфраструктура выходит за рамки доступности радиофармпрепарата. Выбор пациента зависит от исследований ядерной медицины, способных показать, имеет ли опухоль искомую мишень. После лечения могут потребоваться другие обследования для мониторинга распределения радиации и ее воздействия.
Направление лечения на характеристики, присутствующие в опухоли, не означает, что радиацию получают только раковые клетки. Здоровые ткани также могут захватывать часть радиофармпрепарата. Например, при лечении, направленном на PSMA, слюнные железы также показывают захват, и некоторые пациенты страдают ксеростомией, характеризующейся уменьшением выработки слюны.
Почки и костный мозг являются другими структурами, которые могут потребовать наблюдения, в зависимости от используемого радиофармпрепарата и локализации поражений. В случае лечения нейроэндокринных опухолей с лютецием-DOTATATO, например, могут вводиться аминокислоты для защиты почек, а стимуляция мочеиспускания способствует более быстрому выведению радиоактивного вещества.
Нанотехнологии открывают новые возможности для лечения рака молочной железы, улучшая доставку лекарств, преодолевая устойчивость к химиотерапии и снижая повреждение здоровых клеток.
Пакистанский химик-медик Мухаммад Икбаль Чоудхари, лауреат премии Мустафы 2021 года, является одним из исследователей, изучающих, как передовые системы доставки лекарств могут сделать методы лечения рака более точными и эффективными.
Рак молочной железы остается серьезной глобальной проблемой здравоохранения, поскольку пациенты часто сталкиваются с рецидивами, лекарственной устойчивостью и тяжелыми побочными эффектами от лечения. Стандартная химиотерапия воздействует на быстро делящиеся клетки, но может повредить и здоровые ткани, включая костный мозг, слизистую желудочно-кишечного тракта и волосяные фолликулы. Кроме того, раковые клетки способны развивать множественную лекарственную устойчивость (MDR) путем активации молекулярных насосов, которые выводят препараты до того, как они смогут подействовать.
Чоудхари отметил, что «раковые заболевания очень трудные, сложные и разнообразные». Он объяснил, что химиотерапевтические средства зачастую влияют как на раковые, так и на здоровые клетки, что затрудняет целенаправленное воздействие на опухоли без значительных побочных эффектов.
Чоудхари возглавляет Международный центр химических и биологических наук (ICCBS) при Университете Карачи, а также выполняет обязанности вице-президента Всемирной академии наук (TWAS) и координирует Постоянный комитет по научно-техническому сотрудничеству Организации исламского сотрудничества (COMSTECH).
Получение премии Мустафы стало поворотным моментом в его научной карьере, дав новый импульс и сосредоточенность. С тех пор его исследовательская группа уделяет повышенное внимание инновационным методам лечения рака молочной железы и более умным технологиям доставки лекарств.
Наноносители представляют собой один из многообещающих подходов: они заключают терапевтические соединения в микроскопические частицы, которые защищают лекарства от преждевременного распада и высвобождают их более эффективно непосредственно в очагах опухоли. Эти системы могут использовать пассивное нацеливание, которое использует повышенную проницаемость кровеносных сосудов опухоли, или активное нацеливание, при котором антитела, пептиды или другие молекулы помогают наночастицам связываться с рецепторами раковых клеток.
По словам Чоудхари, наночастицы могут способствовать как открытию новых лекарств, так и более точному введению существующих препаратов, потенциально повышая их эффективность при ограничении вредных побочных эффектов.
Одной из перспективных стратегий является использование поли(молочно-со-гликолевой кислоты) (PLGA) — биоразлагаемого и биосовместимого полимера, который широко исследуется для контролируемой доставки лекарств. Добавление TPGS, производного витамина Е, может дополнительно помочь противодействовать лекарственной устойчивости, вмешиваясь в механизмы, зависящие от энергии, которые раковые клетки используют для выведения химиотерапевтических препаратов.
Исследователи также изучают наночастицы, покрытые естественными клеточными мембранами, чтобы помочь им избежать иммунного клиренса и более эффективно накапливаться в опухолях. Тромбоцитарные мембраны особенно перспективны, поскольку их поверхностные белки могут способствовать нацеливанию на опухоль. Преклиническое исследование 2025 года показало более высокое поглощение наночастиц PLGA, нагруженных буфалином и покрытых тромбоцитарными мембранами, клетками опухоли по сравнению с непокрытыми частицами.
Эти достижения могут оказаться особенно ценными в борьбе с тройным негативным раком молочной железы — агрессивным подтипом, который не имеет рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2, что ограничивает традиционные варианты таргетной терапии. Системы на основе наночастиц, реагирующие на местные условия опухоли, могут предложить альтернативные способы доставки лекарств без зависимости от этих рецепторов.
Несмотря на обнадеживающие перспективы, остаются серьезные проблемы. Обеспечение стабильного производства наночастиц, покрытых тромбоцитарными мембранами, в клиническом масштабе затруднено, а неполное покрытие мембранами остается предметом беспокойства. Такие технологии должны преодолеть производственные и регуляторные барьеры, прежде чем станет возможным их рутинное клиническое применение.
Чоудхари подчеркивает, что, хотя доступно все больше селективных методов лечения, ни один препарат пока не способен обеспечить абсолютную специфичность к заболеванию. Тем не менее, интеграция молекулярной биологии, нанотехнологий и медицинской химии может приблизить исследователей к созданию более безопасных и действенных методов лечения рака, который долгое время сопротивлялся традиционной терапии.
Экспериментальная иммунотерапевтическая методика показала предварительные признаки активности против опухолей, которые не реагируют на другие виды лечения. Эти результаты были представлены в международном клиническом исследовании, проводимом учеными из Princess Margaret Cancer Centre в Торонто, и опубликованы сегодня в научном журнале Nature Medicine.
Лилиан Сиу, онколог и старший исследователь из канадского центра, заявила, что данное исследование предоставляет первые клинические доказательства возможности избирательной активации Т-клеток, релевантных для опухолей, и выработки противоопухолевой активности. Она сделала это в заявлении, опубликованном University Health Network (UHN).
Исследовательница, которая также является профессором медицины в Университете Торонто, подчеркнула, что полученные данные являются предварительными и требуют подтверждения в более масштабных исследованиях, однако она считает обнадеживающими ответы, наблюдаемые у некоторых пациентов с ограниченными терапевтическими возможностями.
Первая фаза испытания START001 оценивала экспериментальный препарат 'invikafusp alfa'. Этот препарат разработан для селективной стимуляции двух подгрупп Т-лимфоцитов, обозначенных как Vβ6 и Vβ10, которые составляют около 10% клеток иммунной системы. Согласно мнению исследователей, данный подход направлен на концентрацию иммунного ответа именно на клетках, потенциально участвующих в борьбе с раком, избегая при этом чрезмерной активации всей иммунной системы. Тем не менее, пока не доказано, что этот метод снижает побочные эффекты.
В исследовании приняли участие 58 добровольцев в 10 онкологических центрах, расположенных в Канаде, Франции, Испании и Соединенных Штатах. Основной анализ охватил 52 пациента с 21 различными типом солидных опухолей на поздних стадиях. Среди 27 участников, которым были назначены дозы для дальнейшего изучения, четверо (14,8%) продемонстрировали объективный ответ, что означает достаточное уменьшение опухолей для соответствия установленным клиническим критериям.
В той же группе 12 пациентов (44,4%) зафиксировали некоторую степень уменьшения опухоли, включая случаи, которые не достигли критериев для классификации как объективный ответ. Что касается 18 пациентов, чьи раковые заболевания перестали реагировать на предыдущие иммунотерапии, то 12 из них (66,7%) достигли контроля над заболеванием, который определяется как уменьшение или стабилизация опухолей.
Были отмечены положительные реакции при различных видах рака, включая некоторые формы колоректального и легочного рака, в ситуациях, когда существующие иммунотерапии могут иметь ограничения. Исследователи также наблюдали селективную экспансию целевых Т-лимфоцитов в крови и опухолях, но они подчеркнули, что малый размер выборки и ее разнообразие не позволяют сделать окончательных выводов об эффективности, продолжительности ответа или сравнительной безопасности.
В настоящее время проводится вторая фаза испытания, которая должна предоставить новые данные о противоопухолевой активности данного лечения. Разработка этого препарата финансируется компанией Marengo Therapeutics, которой Лилиан Сиу консультирует и в которой она имеет долю в капитале.
