Компания MoleculeMind опубликовала новый технический отчет о своей платформе MMDesign, которая использует искусственный интеллект для создания белков с нуля. В отчете представлены результаты 19 проектных работ, охватывающих 18 различных мишеней и два типа молекул: нанотела (VHH) и макроциклические пептиды.
В 18 из 19 проектов платформа смогла создать как минимум одну молекулу, которая была подтверждена лабораторными экспериментами как связывающая целевую мишень, что соответствует показателю успеха проекта в 94,7%.
Процесс работы MMDesign включает фиксированный рабочий процесс: генерация, фильтрация и валидация. Сначала вычислительно генерируется десятки тысяч потенциальных кандидатов, которые затем оцениваются по структурной надежности, естественности последовательностей и статистико-физической оценке. Этот этап сужает выборку для тестирования в реальной лаборатории до 9–50 кандидатов, при медианном значении 21.
Из всех протестированных 453 кандидатов 139 были подтверждены как связывающие, что дает показатель попадания в цель на уровне 30,7%. Пятнадцать проектов позволили получить по крайней мере два связывающих агента, предоставляя исследователям возможность для сравнения и оптимизации.
Испытания с GPCR оказались наиболее сложными
Наибольшими трудностями стали рецепторы GPCR, являющиеся одной из важнейших семейств лекарственных мишеней, но представляющие собой сложную задачу для антител. Это связано с тем, что эти рецепторы находятся во внутренней мембране клетки, изменяют свою форму и имеют ограниченную поверхность, доступную снаружи клетки. Тем не менее, MMDesign добилась подтвержденных связывающих молекул для всех шести протестированных мишеней GPCR: CCR7, CCR8, EP2, GPR68, NK3R и A2AR.
Показатели попадания варьировались от 12,1% до 100%, а наилучший связывающий агент для каждой мишени достиг наномолярного сродства; лучший результат для GPR68 составил 12,1 наномоляра. При этом все 30 протестированных кандидатов для NK3R показали связывание, как и 10 из 11 для GPR68. На пяти мишенях GPCR, для которых не было каталогизированных терапевтических антител, 53 из 89 разработанных конструкций продемонстрировали связывание.
Отчет также рассматривает повторяемость результатов. Второй раунд проектирования на шести мишенях, которые уже имели связывающие молекулы, улучшил показатель попадания в цель, наилучшее сродство или оба параметра в пяти случаях. Например, для PDGFR показатель попадания вырос с 4,0% до 21,1%, а лучшее сродство улучшилось с 150 до 37 наномоляра. Что касается макроциклических пептидов, то 16 из 21 кандидата MDM2 и 11 из 28 кандидатов PD-L1 показали связывание. Некоторые кандидаты также продемонстрировали хорошие показатели экспрессии, минимальную агрегацию и низкое неспецифическое связывание в ранних тестах на разработку.
Основой для этих разработок является модель предсказания полной атомарной структуры MoleculeMind — MMFold. В бенчмарке антиген-антитело FoldBench, охватывающем 172 интерфейса, модель MMFold достигла показателя успеха высококачественного предсказания в топ-1 на уровне 39,0%, что примерно вдвое превышает показатель AlphaFold 3, который составил 19,8%. Полный отчет доступен на Zenodo.