Инфлюенсер Лито Соуса скончался в этот четверг, 1-го числа, из-за осложнений, связанных с болезнью Крейтцфельдта-Якоба. Примерно за две недели до его смерти он получил вещество, которое никогда не тестировалось на людях: ALN-6457.
Это соединение, разработанное американской фармацевтической компанией Regeneron в сотрудничестве с Alnylam Pharmaceuticals, представляет собой попытку бороться с болезнью Крейтцфельдта-Якоба, для которой в настоящее время не существует лечения, способного остановить ее прогрессирование. Жена Лито, Мила Сейдл, опубликовала в видео 14 сентября, что он был госпитализирован в отделение интенсивной терапии из-за осложнений болезни, когда получил соединение на прошлых выходных, и что не было выявлено признаков побочных реакций, что является неотъемлемым риском при тестировании новых молекул на людях.
Медицинская команда ожидала результатов анализов, проведенных через шесть недель после введения, чтобы проверить любые изменения в клинической картине. Поскольку соединение еще не завершило фазы клинических испытаний, общедоступной информации о нем мало, поэтому g1 собрал существующие сведения, чтобы прояснить, что известно об этом веществе.
Что такое сострадательное использование
Доступ Лито к ALN-6457 был получен посредством регуляторной процедуры, называемой сострадательным использованием. Этот механизм позволяет пациентам, страдающим тяжелыми, изнуряющими или угрожающими жизни заболеваниями, получать лекарства, биологические препараты или устройства, находящиеся на экспериментальной стадии и не имеющие санитарного разрешения, при условии, что нет другой эффективной терапевтической опции.
Предоставление этого разрешения в случае Лито было осуществлено Национальным агентством по контролю за санитарным надзором (Anvisa). Префикс «ALN» в названии соединения отсылает к Alnylam, компании, которая в партнерстве с Regeneron занимается разработкой лекарств для центральной нервной системы. Общедоступные документы Alnylam показывают, что прионные заболевания, группа, включающая Крейтцфельдта-Якоба и другие, вызванные тем же белком, были целью сотрудничества с самого начала, наряду с болезнью Альцгеймера и Паркинсона.
Торможение производства белка
Болезнь Лито вызвана белком, известным как prion. В своей естественной конфигурации этот белок присутствует в мозге, не вызывая проблем. Однако при Крейтцфельдт-Якобе вариант с аномальной структурой действует как шаблон: взаимодействуя с здоровыми белками, он заставляет их принимать ту же форму, позволяя повреждению распространяться по мозговой ткани.
Лечение направлено на вмешательство до этой стадии. Оно использует небольшую молекулу РНК интерференции (siRNA), которая активирует естественный процесс клеток, заставляя их прекратить выработку специфического белка. Внутри клетки эта молекула обрабатывается белковым комплексом, который функционирует как поисковая система, идентифицируя копии матричной РНК, содержащие инструкцию для прионного белка, и уничтожая их до синтеза белка. При меньшем количестве копий рецепта клетка производит уменьшенное количество приона.
Основная логика заключается в том, что при меньшем количестве доступного здорового белка остается меньше материала, подверженного деформации. Важно отметить, что этот подход не обращает вспять уже возникший ущерб и не исправляет неправильно свернутые белки, но теоретически может замедлить развитие болезни, уменьшая генерацию новых уязвимых белков.
Проблема доставки в мозг и выживания там
Доставка молекулы в нужное место является самой сложной стадией. Мозг защищен гематоэнцефалическим барьером, который действует как естественный фильтр и препятствует проникновению большинства лекарств, вводимых внутривенно или перорально.
Даниэль Даис, доктор биомедицинской инженерии и специалист по клиническим исследованиям, объясняет, что сложность таких лекарств выходит за рамки простого достижения органа. После проникновения в клетку молекула может быть направлена в кислые компартменты, которые клетка использует для пищеварения, где, если она не устойчива, будет разрушена до того, как сможет выполнить свою функцию.
Для преодоления этих препятствий платформа Alnylam использует химические модификации, которые сохраняют целостность siRNA, связывая его с липидным цепью, называемой C16. Эта цепь действует как жирный якорь, прикрепленный к молекуле, облегчая ее прохождение через клеточную мембрану — барьер, который без этой помощи заблокировал бы молекулы с характеристиками siRNA.
Что показывают документы
В настоящее время нет клинических исследований по ALN-6457, что означает, что его воздействие на человека неизвестно. Однако g1 смог найти патентную заявку Alnylam, касающуюся siRNA, конъюгированного с C16 и нацеленного на прионный белок, описание которого соответствует веществу, одобренному Anvisa, а также презентационные материалы по той же технологии, примененной к болезни Альцгеймера.
Патенты обычно охватывают весь набор химических вариантов, разработанных в течение многих лет, и вероятно, ALN-6457 принадлежит к этой группе. Один из документов представляет тест, проведенный на мышах, где при самой низкой исследованной дозе наблюдалось снижение матричной РНК, ответственной за выработку прионного белка, примерно на 15%. По словам Даиса, эти данные представляют собой положительный биологический сигнал, но не позволяют предсказать, заметит ли пациент какую-либо разницу.
Эксперимент не подтвердил, привела ли редукция нормального белка к снижению образования деформированной версии, и не продемонстрировал выигрыш в продолжительности жизни у животных, не говоря уже о людях. Специалист заключает, что совокупность доказательств предполагает, что стратегия заслуживает изучения, особенно учитывая заболевание без лечения, способного остановить его прогрессирование, при условии учета неопределенностей безопасности и проведения индивидуальной оценки соотношения риска и пользы.
Безопасность: начальные, все еще короткие тесты
Презентации, сделанные Alnylam инвесторам в 2021 году, подробно описывали испытания, проведенные на крысах и приматах с использованием той же технологии конъюгации C16, примененной к центральной нервной системе. Клинические, неврологические и исследования жизненно важных органов, таких как мозг, спинной мозг, печень и почки, не выявили изменений, связанных с веществом.
Однако эти тесты были предварительными и краткосрочными. Самый полный протокол безопасности, требуемый регулирующими органами перед началом исследований на людях, был завершен компанией только для другой программы, посвященной болезни Альцгеймера, а не для кандидата, предназначенного для прионного белка. Путь к получению окончательного ответа зависит от клинических испытаний — фазы, которую ALN-6457 еще не достиг. Только при наличии полных данных о безопасности и сравнительном анализе различных пациентов можно будет определить, изменяет ли снижение прионного белка течение заболевания, которому до сих пор не хватает прерывающего лечения.
