Международная группа исследователей протестировала набор из 18 молекул, созданных в лаборатории на основе уже существующих соединений, используемых для лечения малярии, против паразита, вызывающего заболевание. В работе принял участие Институт физики Сан-Карлос (IFSC) Университета Сан-Паулу (USP). В лабораторных испытаниях и на животных одной из молекул, названной 2d, удалось уничтожить паразит в зараженной крови без развития устойчивости к лечению.
Исследование также выявило еще одно многообещающее вещество для борьбы с малярией — 5d, которое подавляет выработку энергии паразита, тем самым ограничивая его выживаемость. Эти результаты, опубликованные в журнале ACS Infectious Diseases, представляют собой первый шаг к разработке новых лекарств против этой болезни.
Значимость проблемы малярии
Профессор Рафаэль Викторио Карвалью Гвидо из IFSC сообщил Журналу USP, что малярия остается одной из самых смертоносных и разрушительных инфекционных болезней в мире, серьезно влияя на общественное здравоохранение и экономику во многих тропических и субтропических регионах, особенно в странах Африканского континента. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2025 году болезнь вызвала более 282 миллионов случаев и около 610 тысяч смертей ежегодно, причем 75% этих смертей пришлось на детей младше пяти лет.
Текущее стандартное лечение малярии основано на комбинации препаратов, содержащих производные артемизинина, известные как комбинированные терапии, например, сочетание артесуната с пиронидин. Также используются традиционные средства, такие как хлорохин и атовакуона. Хотя эти лекарства спасли миллионы жизней, их эффективность находится под угрозой из-за появления и распространения устойчивых паразитов. Кроме того, доступные вакцины обеспечивают лишь частичную защиту и, к сожалению, имеют низкую эффективность. Эта ситуация делает крайне необходимым поиск новых медикаментов, действующих по различным механизмам для уничтожения устойчивых паразитов.
Цели и методика исследования
Основная цель данного исследования заключалась в создании и оценке новых молекул, способных противостоять малярии, уделяя особое внимание проблеме устойчивости, которую паразит развивает к современным препаратам. Исследователи стремились модифицировать химическую структуру уже известных веществ, таких как пиронидин и хинин, чтобы создать более мощные, безопасные и быстродействующие соединения, а также понять точный механизм их уничтожения паразита.
В ходе работы были синтезированы и протестированы 18 синтетических молекул, принадлежащих к классу производных акридина и акридона. Эти вещества не были получены непосредственно из природы, а были спроектированы и синтезированы в лаборатории партнерами по исследованию, используя в качестве модели химическую структуру уже известных противомалярийных лекарств. Были проведены тесты на различных этапах для оценки эффективности, механизма действия и безопасности этих соединений.
Как отметил Гвидо, молекулы тестировали в лаборатории против штаммов паразита Plasmodium falciparum, устойчивых к множеству коммерческих лекарств. Проводились также тесты на реальных образцах пациентов из Амазонии. Наиболее перспективным соединением, названным 2d, было протестировано непосредственно на образцах P. falciparum и P. vivax, собранных у пациентов в Порту-Велью, Рондония, где оно показало эффективность в уничтожении паразитов.
Для выяснения механизма действия, микроскопия и биохимические анализы показали, что соединение 2d действует быстро и накапливается возле пищеварительного вакуоли паразита. Оно препятствует нейтрализации токсичного остатка, образующегося при переваривании человеческой крови, что приводит к гибели паразита от этого собственного остатка.
Другая молекула, соединение 5a, продемонстрировала способность атаковать «энергетическую станцию» паразита, то есть его митохондрию, что указывает на то, что эта химическая группа может действовать через различные механизмы в организме паразита.
При использовании животных моделей, в экспериментах на зараженных мышах, пероральный прием соединения 2d привел к полному устранению паразитов из кровотока и 100% выживаемости животных через 30 дней наблюдения при отличной переносимости. В заключение, в тестах на развитие устойчивости не наблюдалось формирования резистентности к соединению 2d в лабораторных условиях, что предполагает возможность долгосрочной эффективности препарата.
Путь к клиническому применению
Тем не менее, чтобы многообещающее соединение стало доступным лекарством, ему необходимо пройти все этапы фармацевтической разработки. К ним относятся фармакологическая оптимизация, улучшение физических и химических свойств, таких как растворимость и стабильность молекулы в организме, а также доклинические исследования безопасности, включающие тщательные токсикологические тесты для подтверждения безопасности в терапевтических дозах. Затем следуют клинические испытания на людях: фаза 1 для оценки безопасности на добровольцах, а затем фазы 2 и 3 для подтверждения клинической эффективности и определения оптимальной дозировки. Процесс завершается регуляторным одобрением путем подачи данных на рассмотрение регулирующих органов здравоохранения, таких как Национальное агентство по санитарному надзору (Anvisa) в Бразилии.
Данное исследование является результатом многоцентрового и международного научного сотрудничества, возглавляемого IFSC и компанией Collaborations Pharmaceuticals, Inc. из США. В нем также приняли участие исследователи из бразильских учреждений, таких как USP, Федеральный университет Сан-Паулу (Unifesp) в кампусах Сан-Паулу и Баишада-Сантиста, Фонд Освальдо Крус (Fiocruz Rondônia), Платформа биоанализов лейшманиоза и малярии в Порту-Велью, Центр исследований тропической медицины Рондония (Cepem) в Порту-Велью, а также международные институты, включая Центр биотехнологических исследований Российской академии наук в Москве и Медицинский университет Утрехта в Нидерландах.