A MoleculeMind publicou um novo relatório técnico sobre sua plataforma MMDesign, que utiliza inteligência artificial para criar proteínas do zero. O relatório apresenta os resultados de 19 trabalhos de projeto, abrangendo 18 alvos diferentes e dois tipos de moléculas: nanocorpos (VHH) e peptídeos macrocíclicos.
Em 18 de 19 projetos, a plataforma conseguiu criar pelo menos uma molécula que foi confirmada por experimentos laboratoriais como ligante do alvo, correspondendo a uma taxa de sucesso do projeto de 94,7%.
O processo de trabalho do MMDesign inclui um fluxo de trabalho fixo: geração, filtragem e validação. Inicialmente, dezenas de milhares de candidatos potenciais são gerados computacionalmente e, em seguida, avaliados quanto à confiabilidade estrutural, naturalidade das sequências e avaliação físico-estatística. Esta etapa reduz a amostra para testes em laboratório real para 9 a 50 candidatos, com uma média mediana de 21.
Dos 453 candidatos testados, 139 foram confirmados como ligantes, resultando em uma taxa de acerto de 30,7%. Quinze projetos permitiram obter pelo menos dois agentes ligantes, fornecendo aos pesquisadores a oportunidade de comparação e otimização.
Testes com GPCRs mostraram-se os mais desafiadores
Os receptores GPCR foram os maiores desafios, sendo uma das famílias de alvos farmacêuticos mais importantes, mas representando uma tarefa complexa para anticorpos. Isso ocorre porque esses receptores estão na membrana interna da célula, mudam de forma e possuem uma superfície limitada acessível externamente. No entanto, o MMDesign obteve moléculas ligadoras confirmadas para todos os seis alvos GPCR testados: CCR7, CCR8, EP2, GPR68, NK3R e A2AR.
As taxas de acerto variaram de 12,1% a 100%, e o melhor agente ligante para cada alvo atingiu afinidade nanomolar; o melhor resultado para GPR68 foi de 12,1 nanomolar. Além disso, todos os 30 candidatos testados para NK3R mostraram ligação, assim como 10 de 11 para GPR68. Em cinco alvos GPCR para os quais não havia anticorpos terapêuticos catalogados, 53 das 89 construções desenvolvidas demonstraram ligação.
O relatório também examina a repetibilidade dos resultados. Uma segunda rodada de projeto em seis alvos que já possuíam moléculas ligadoras melhorou a taxa de acerto, a melhor afinidade ou ambos os parâmetros em cinco casos. Por exemplo, para PDGFR, a taxa de acerto aumentou de 4,0% para 21,1%, e a melhor afinidade melhorou de 150 para 37 nanomolar. Quanto aos peptídeos macrocíclicos, 16 de 21 candidatos MDM2 e 11 de 28 candidatos PD-L1 mostraram ligação. Alguns candidatos também demonstraram bons níveis de expressão, agregação mínima e baixa ligação não específica em testes iniciais de desenvolvimento.
A base para esses desenvolvimentos é o modelo de previsão de estrutura atômica completa da MoleculeMind — MMFold. No benchmark antígeno-anticorpo FoldBench, cobrindo 172 interfaces, o modelo MMFold alcançou uma taxa de sucesso de previsão de alta qualidade no top-1 de 39,0%, o que é aproximadamente o dobro do resultado do AlphaFold 3, que foi de 19,8%. O relatório completo está disponível no Zenodo.
