Doença de Creutzfeldt-Jakob: Entenda a condição neurológica rara, de rápida evolução e potencial fatal

A Doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é uma condição neurológica incomum e de rápida progressão, capaz de causar perda de memória, alterações comportamentais, dificuldades de coordenação e comprometimento motor, podendo levar ao óbito em poucos meses.

As estimativas globais indicam que ocorrem entre um e dois casos por milhão de habitantes anualmente. Contudo, neurologistas no Brasil sugerem que o número registrado nacionalmente pode ser inferior à realidade, o que contribui para a discrepância observada em comparação com outros países.

Um grande desafio no manejo da DCJ é o reconhecimento precoce, visto que seus sintomas iniciais podem mimetizar outras patologias neurológicas, como encefalites ou outras formas de demência de rápida progressão. Devido à sua natureza acelerada, é crucial realizar investigações precoces para excluir outras doenças tratáveis.

O processo diagnóstico envolve uma combinação de avaliação clínica com exames como ressonância magnética, eletroencefalograma e análise do líquor, o fluido que circunda o cérebro e a medula espinhal. Um fator importante, porém, é o acesso ao teste RT-QuIC, considerado um dos mais específicos para identificar a doença, embora este exame ainda não esteja amplamente disponível no Brasil.

Por que a Doença de Creutzfeldt-Jakob é tão rara?

A DCJ figura entre as condições neurológicas mais raras mundialmente. Órgãos como o NHS, sistema público de saúde do Reino Unido, estimam a incidência em 1 a 2 casos por milhão de habitantes anualmente, o que demonstra sua baixa frequência mesmo em locais com sistemas de vigilância robustos.

No contexto brasileiro, especialistas avaliam que o número conhecido pode ser subestimado. Jerusa Smid, neurologista do Hospital das Clínicas da USP, do Instituto de Infectologia Emílio Ribas e do Hospital Israelita Albert Einstein, afirma que a doença não é tão rara quanto os dados disponíveis no país sugerem.

Entre 2005 e 2021, o Ministério da Saúde recebeu 1.576 notificações de suspeita de DCJ, sendo 547 confirmadas, 457 descartadas e 572 (ou 36,3%) sem classificação final definida.

Para compreender a raridade, é necessário analisar a base biológica da doença: ela é causada por príons, proteínas que adquirem uma configuração anormal. Essas proteínas podem, por sua vez, forçar proteínas saudáveis do cérebro a mudarem de formato. Jerusa explica que, ao entrar em contato com outra proteína normal, a forma transformada induz essa última a se tornar um príon.

Este ciclo se repete, levando ao acúmulo dessas proteínas anormais e causando um dano progressivo às células cerebrais. Na sua manifestação mais comum, a forma esporádica, os cientistas ainda desconhecem o gatilho inicial dessa transformação, não havendo uma causa identificada que explique por que afeta certos indivíduos e não outros. É importante notar que a DCJ não é a única doença causada por príons; existem outras condições mais raras nesse grupo, como a síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker e a insônia fatal.

Por que a doença evolui tão rápido?

A aceleração da progressão da DCJ está diretamente relacionada à maneira como os príons atuam no cérebro. Ao assumirem uma conformação anômala, essas proteínas conseguem induzir a mudança de formato em proteínas saudáveis, disseminando o processo pelo tecido cerebral através de transformações sucessivas.

À medida que mais proteínas adotam a forma anormal, elas se acumulam, resultando em deterioração contínua das células cerebrais e comprometimento de diversas funções neurológicas. Por essa razão, os sintomas podem se agravar em um período muito menor do que em outras doenças neurodegenerativas.

Alterações significativas na memória, comportamento, coordenação e movimentos podem surgir e intensificar-se em questão de poucos meses. Essa rapidez é um indicador que auxilia os médicos a levantar a suspeita da enfermidade, embora não seja suficiente para confirmar o diagnóstico, pois outras causas de demência progressiva rápida devem ser investigadas e excluídas.

Por que o diagnóstico pode ser tão difícil?

Um obstáculo primordial reside na ausência de um sintoma inicial exclusivo da DCJ. O quadro clínico pode se apresentar de maneiras variadas, gerando confusão com outras doenças neurológicas.

Os sinais que podem manifestar-se incluem perda de memória, modificações comportamentais, dificuldade de locomoção, desequilíbrio, falta de coordenação e movimentos involuntários. Todos esses sinais são comuns em patologias muito mais prevalentes.

Marcio Luiz Figueredo Balthazar, professor do Departamento de Neurologia da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, esclarece que, em termos gerais, a doença de Alzheimer tende a evoluir ao longo de anos ou décadas, enquanto a Creutzfeldt se estabelece de modo mais veloz e possui uma sobrevida significativamente menor. Ele adiciona que a DCJ entra no diagnóstico diferencial de o que é chamado de demência rapidamente progressiva, que abrange múltiplas etiologias.

Entre as possibilidades que requerem investigação estão encefalites, doenças autoimunes, outros quadros neurodegenerativos e alterações metabólicas. Este processo é vital, pois algumas dessas condições possuem tratamento, exigindo que a investigação descarte outras causas de deterioração rápida da memória, do raciocínio e dos movimentos antes de se chegar ao diagnóstico definitivo de DCJ.

Embora a progressão rápida sirva como pista, Balthazar enfatiza que a velocidade, isoladamente, não confirma o diagnóstico, visto que outras causas de demência progressiva rápida também precisam ser consideradas.

Quais exames são usados na investigação?

Não existe um exame padrão único que resolva a investigação em todos os pacientes. Geralmente, o neurologista integra o histórico clínico e o exame físico com diversos testes complementares.

Entre os procedimentos mais relevantes estão a ressonância magnética cerebral, que pode revelar padrões característicos do quadro; a punção lombar, utilizada para analisar o líquor; o RT-QuIC, um exame que procura evidências da proteína priônica anormal no líquor; o eletroencefalograma (EEG), que monitora a atividade elétrica cerebral; e outros testes sanguíneos e de líquor para descartar infecções, doenças autoimunes e alterações metabólicas.

A ressonância magnética é particularmente relevante, pois certos padrões cerebrais podem reforçar consideravelmente a suspeita diagnóstica. O RT-QuIC, ou Conversão Induzida por Tremor em Tempo Real, representa um avanço recente, pois detecta indiretamente a atividade característica dos príons. Jerusa aponta que, apesar de ser útil na maioria dos casos, sua disponibilidade no Brasil ainda é limitada.

Quando realizado, o RT-QuIC utiliza uma amostra de líquor, expondo-a a proteínas normais. Se houver príons presentes, eles induzem essas proteínas a sofrerem alteração de forma, permitindo a detecção da reação. O teste foi incorporado à prática clínica em meados da década passada e ganhou importância na investigação da DCJ devido à sua alta precisão, apresentando especificidade próxima de 100% em estudos com grupos de pacientes. No entanto, a sensibilidade, que mede a capacidade do exame de identificar corretamente os doentes, pode variar, o que implica que alguns casos podem não ser detectados.

Por que pode haver subnotificação no Brasil?

A própria raridade da doença impõe uma barreira inicial: é necessário que a doença seja lembrada para que a investigação seja iniciada. Um neurologista pode atender inúmeros pacientes com queixas de memória, mas encontrar poucos casos de DCJ ao longo de sua carreira.

Adicionalmente, os exames necessários frequentemente demandam centros de maior infraestrutura. Balthazar ressalta que a doença é inerentemente rara e, muitas vezes, difícil de ser suspeitada.

Jerusa também destaca a disparidade entre a ocorrência estimada internacionalmente e o volume de diagnósticos registrados no país, indicando que há prováveis casos não identificados. Os próprios registros oficiais brasileiros demonstram falhas; no levantamento de 2005 a 2021, mais de um terço das notificações carecia de classificação final. Ademais, o boletim do Ministério da Saúde registrou ausência de informações sobre a evolução clínica em mais da metade das notificações analisadas, limitando a conclusão sobre quantos casos são perdidos no diagnóstico no Brasil, mas evidenciando as restrições na vigilância da doença.

Histórias semelhantes

Influenciador Lito Sousa falece após receber composto experimental contra doença de Creutzfeldt-Jakob

O influenciador Lito Sousa faleceu nesta quinta-feira, dia 1º, devido a complicações decorrentes da doença de Creutzfeldt-Jakob. Aproximadamente duas semanas antes de seu falecimento, ele recebeu uma substância que nunca havia sido testada em seres humanos: o ALN-6457.

Este composto, desenvolvido pela farmacêutica americana Regeneron em colaboração com a Alnylam Pharmaceuticals, representa uma tentativa de combater a doença de Creutzfeldt-Jakob, para a qual atualmente não existe um tratamento capaz de impedir sua progressão. A esposa de Lito, Mila Seidl, divulgou em um vídeo em 14 de setembro que ele havia sido internado na UTI por complicações da doença quando recebeu o composto no fim de semana anterior, e que não houve manifestação de reações adversas, um risco inerente aos testes de moléculas inéditas em humanos.

A equipe médica aguardava resultados de exames realizados seis semanas após a administração para verificar qualquer alteração no quadro clínico. Como o composto ainda não completou as fases de testes clínicos, poucas informações detalhadas sobre ele estão disponíveis publicamente, sendo que o g1 compilou indícios existentes para esclarecer o que se sabe sobre a substância.

O que é o uso compassivo

O acesso de Lito ao ALN-6457 ocorreu por meio de um procedimento regulatório denominado uso compassivo. Este mecanismo permite que pacientes que enfrentam enfermidades graves, debilitantes ou que representam risco de vida recebam medicamentos, produtos biológicos ou dispositivos ainda em fase experimental e sem registro sanitário, desde que não exista outra opção terapêutica eficaz.

A concessão desta permissão para o caso de Lito foi realizada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). O prefixo «ALN» no nome do composto remete à Alnylam, empresa que, em parceria com a Regeneron, foca em medicamentos destinados ao sistema nervoso central. Documentos acessíveis publicamente da Alnylam demonstram que doenças priônicas, um grupo que inclui a Creutzfeldt-Jakob e outras causadas pela mesma proteína, eram alvos da colaboração desde o início, juntamente com o Alzheimer e o Parkinson.

Um freio na fábrica da proteína

A doença de Lito origina-se de uma proteína conhecida como príon. Em sua configuração natural, essa proteína está presente no cérebro sem causar problemas. Contudo, na Creutzfeldt-Jakob, uma variante com dobramento anormal atua como um molde: ao interagir com proteínas saudáveis, ela força estas a adotarem o mesmo formato, permitindo que o dano se propague pelo tecido cerebral.

O tratamento visa intervir antes dessa fase. Ele emprega uma pequena molécula de RNA de interferência (siRNA), que ativa um processo natural das células, fazendo com que estas cessem a produção de uma proteína específica. Dentro da célula, essa molécula é processada por um complexo proteico que funciona como um sistema de busca, identificando cópias do RNA mensageiro que contêm a instrução para a proteína príon e as destruindo antes que a proteína seja sintetizada. Com menos cópias da receita, a célula produz uma quantidade reduzida de príon.

A lógica subjacente é que, havendo menos proteína saudável disponível, resta menos material passível de sofrer deformação. É importante notar que esta abordagem não reverte os danos já estabelecidos nem corrige as proteínas que já se dobraram incorretamente, mas teoricamente, pode retardar a evolução da doença ao diminuir a geração de novas proteínas vulneráveis.

O desafio de chegar ao cérebro e resistir lá

A entrega da molécula ao local correto constitui a etapa mais desafiadora. O cérebro é protegido pela barreira hematoencefálica, que funciona como um filtro natural e impede a entrada da maioria dos fármacos administrados intravenosamente ou por via oral.

Daniel Dahis, doutor em Engenharia Biomédica e especialista em pesquisa clínica, explica que a dificuldade dos medicamentos desse tipo transcende apenas o alcance do órgão. Após penetrar na célula, a molécula pode ser direcionada a compartimentos ácidos utilizados pela célula para digestão, onde, se não for resistente, será destruída antes de exercer sua função.

Para superar esses impedimentos, a plataforma da Alnylam utiliza modificações químicas que mantêm a integridade do siRNA, associando-o a uma cadeia lipídica denominada C16. Esta cadeia atua como uma âncora gordurosa ligada à molécula, facilitando sua passagem através da membrana celular, uma barreira que, sem esse auxílio, bloquearia moléculas com as características do siRNA.

O que os documentos mostram

Atualmente, não existem estudos clínicos sobre o ALN-6457, o que significa que seus efeitos em seres humanos são desconhecidos. No entanto, o g1 conseguiu localizar o pedido de patente da Alnylam referente a um siRNA conjugado a C16 e direcionado à proteína príon, cuja descrição corresponde à substância autorizada pela Anvisa, além de materiais de apresentação da mesma tecnologia aplicada ao Alzheimer.

Patentes geralmente abrangem um conjunto inteiro de variantes químicas desenvolvidas ao longo de anos, e é provável que o ALN-6457 pertença a este grupo. Um dos documentos apresenta um teste realizado em camundongos, onde, na menor dose avaliada, observou-se uma diminuição de aproximadamente 15% no RNA mensageiro responsável pela produção da proteína priônica. Segundo Dahis, este dado representa um sinal biológico positivo, mas não permite prever se um paciente notaria alguma diferença.

O experimento não confirmou se a redução da proteína normal levou à diminuição da formação da versão deformada, tampouco demonstrou ganho de sobrevida em animais, muito menos em humanos. O especialista conclui que o conjunto de evidências sugere que a estratégia merece investigação, especialmente considerando uma doença sem tratamento capaz de interromper sua progressão, desde que sejam consideradas as incertezas de segurança e realizada uma avaliação individual de risco versus benefício.

Segurança: testes iniciais, ainda curtos

Apresentações feitas pela Alnylam a investidores em 2021 detalharam testes conduzidos em ratos e primatas utilizando a mesma tecnologia de conjugação C16 aplicada ao sistema nervoso central. Os exames clínicos, neurológicos e em órgãos vitais como cérebro, medula espinhal, fígado e rim não apontaram alterações atribuíveis à substância.

Contudo, esses testes foram preliminares e de curta duração. O protocolo de segurança mais completo, exigido pelos órgãos reguladores antes do início de estudos em humanos, foi finalizado pela empresa apenas para outro programa, voltado ao Alzheimer, e não para o candidato destinado à proteína príon. O percurso até obter uma resposta definitiva depende dos ensaios clínicos, fase que o ALN-6457 ainda não alcançou. Somente com dados de segurança completos e uma análise comparativa entre diversos pacientes será possível determinar se a redução da proteína príon modifica o curso de uma doença que, até hoje, carece de tratamento interruptivo.