Um grupo internacional de pesquisadores testou um conjunto de 18 moléculas criadas em laboratório com base em compostos já existentes usados no tratamento da malária contra o parasita que causa a doença. O Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da Universidade de São Paulo (USP) participou do trabalho. Em testes laboratoriais e em animais, uma das moléculas, denominada 2d, conseguiu eliminar o parasita no sangue infectado sem desenvolver resistência ao tratamento.
O estudo também identificou outra substância promissora para combater a malária — 5d, que inibe a produção de energia do parasita, limitando assim sua sobrevivência. Esses resultados, publicados na revista ACS Infectious Diseases, representam o primeiro passo para o desenvolvimento de novos medicamentos contra essa doença.
Significado do problema da malária
O Professor Rafael Victorio Carvalho Guido, do IFSC, informou à Revista USP que a malária continua sendo uma das doenças infecciosas mais mortais e destrutivas do mundo, afetando gravemente a saúde pública e a economia em muitas regiões tropicais e subtropicais, especialmente no continente africano. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2025, a doença causou mais de 282 milhões de casos e cerca de 610 mil mortes anualmente, sendo que 75% dessas mortes foram em crianças menores de cinco anos.
O tratamento padrão atual para malária é baseado em uma combinação de medicamentos contendo derivados de artemisinina, conhecidos como terapias combinadas, como a combinação de artesunato com piperonidina. Também são utilizados remédios tradicionais, como cloroquina e atovaquona. Embora esses medicamentos tenham salvado milhões de vidas, sua eficácia está ameaçada pelo surgimento e disseminação de parasitas resistentes. Além disso, as vacinas disponíveis oferecem apenas proteção parcial e, infelizmente, têm baixa eficácia. Essa situação torna extremamente necessária a busca por novos medicamentos que atuem por diferentes mecanismos para destruir os parasitas resistentes.
Objetivos e metodologia do estudo
O principal objetivo deste estudo foi criar e avaliar novas moléculas capazes de combater a malária, com foco especial no problema da resistência que o parasita desenvolve aos medicamentos modernos. Os pesquisadores buscaram modificar a estrutura química de substâncias já conhecidas, como piperonidina e quinina, para criar compostos mais potentes, seguros e de ação rápida, além de entender o mecanismo exato de destruição do parasita.
Foram sintetizadas e testadas 18 moléculas sintéticas pertencentes à classe de derivados de acridina e acridona. Essas substâncias não foram obtidas diretamente da natureza, mas foram projetadas e sintetizadas em laboratório pelos parceiros de pesquisa, utilizando como modelo a estrutura química de medicamentos antimaláricos já conhecidos. Foram realizados testes em diferentes estágios para avaliar a eficácia, o mecanismo de ação e a segurança desses compostos.
Como observou Guido, as moléculas foram testadas em laboratório contra cepas do parasita Plasmodium falciparum resistentes a vários medicamentos comerciais. Foram realizados também testes em amostras reais de pacientes da Amazônia. O composto mais promissor, denominado 2d, foi testado diretamente em amostras de P. falciparum e P. vivax coletadas de pacientes em Porto Velho, Rondônia, onde demonstrou eficácia na eliminação dos parasitas.
Para determinar o mecanismo de ação, microscopia e análises bioquímicas mostraram que o composto 2d age rapidamente e se acumula perto da vacúola digestiva do parasita. Ele impede a neutralização do resíduo tóxico formado durante a digestão do sangue humano, levando à morte do parasita por esse próprio resíduo.
Outra molécula, o composto 5a, demonstrou capacidade de atacar a 'usina de energia' do parasita, ou seja, sua mitocôndria, indicando que este grupo químico pode agir através de diferentes mecanismos no organismo do parasita.
Em modelos animais, em experimentos com camundongos infectados, a administração oral do composto 2d levou à eliminação completa dos parasitas da corrente sanguínea e a uma taxa de sobrevivência de 100% dos animais após 30 dias de observação, com excelente tolerabilidade. Em conclusão, nos testes de desenvolvimento de resistência, não foi observada formação de resistência ao composto 2d em condições laboratoriais, o que sugere a possibilidade de eficácia a longo prazo do medicamento.
Caminho para a aplicação clínica
No entanto, para que um composto promissor se torne um medicamento disponível, ele precisa passar por todas as etapas do desenvolvimento farmacêutico. Estas incluem otimização farmacológica, melhoria das propriedades físicas e químicas, como solubilidade e estabilidade da molécula no organismo, bem como estudos pré-clínicos de segurança, incluindo testes toxicológicos rigorosos para confirmar a segurança em doses terapêuticas. Seguem-se os ensaios clínicos em humanos: fase 1 para avaliação de segurança em voluntários, seguidos pelas fases 2 e 3 para confirmação da eficácia clínica e determinação da dosagem ideal. O processo é concluído com a aprovação regulatória mediante o envio de dados para análise de órgãos de saúde reguladores, como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no Brasil.
Este estudo é resultado de uma colaboração científica internacional e multicêntrica, liderada pelo IFSC e pela Collaborations Pharmaceuticals, Inc., dos EUA. Pesquisadores de instituições brasileiras, como a USP, a Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) nos campi de São Paulo e Baixada Santista, o Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz Rondônia), a Plataforma de Bioanálises de Leishmaniose e Malária em Porto Velho, o Centro de Pesquisas em Medicina Tropical de Rondônia (Cepem) em Porto Velho, bem como instituições internacionais, incluindo o Centro de Pesquisa em Biotecnologia da Academia Russa de Ciências em Moscou e a Universidade Médica de Utrecht, na Holanda, participaram.
